文 / @東華君
我們如何感知自己身在何方？我們如何找到兩個地點之間的路線？我們是怎樣將這些信息儲存下來，使我們重返故地時能立刻找到原來的路？
2014 年諾貝爾生理學或醫學獎得主（圖 1），約翰·奧基夫（John O ́Keefe）、邁 - 布里特·莫澤（May-Britt Moser）和愛德華·莫澤（Edvard Moser）共同發現了大腦里的“定位系統”，一台內置的 GPS，使得我們能在空間中定位自己的位置，並指導我們下一步的行動。這項工作的過人之處在於，完美的在細胞層次上揭示了這一認知功能的神經基礎。
圖 1.2014 年諾貝爾生理學或醫學獎得主
大家應該都使用過 GPS。我們能使用該系統至少基於兩個條件：首先，得具備一個靈敏的信號發送接收裝置，實時的反映我們當前所處的位置；其次，我們得有張地圖，這張帶有坐標系的地圖能告知你整個環境內各地點的分佈，以及我們所處位置。我們只有在實時地知道自己所處位置並知道與目的地之間的相對位置的前提下，才能順利地穿過複雜的街道到達我們的目的地。
1971 年，奧基夫發現了這個定位系統的第一部分。他發現大腦海馬（hippocampus）里有一種神經細胞，命名為“位置細胞”（place cells）。每當老鼠身處屋子的某個特定位置的時候，相應的位置細胞總是會被激活，老鼠便能實時準確地感知自己所處的位置。並且，當老鼠在屋子內跑上一圈時，一大群不同的位置細胞都會被激活，就能告訴老鼠各地點的位置，幫助繪製詳細的腦內“地圖”。
2005 年，莫澤夫婦發現了大腦定位系統的第二部分。他們發現了另一種神奇的神經細胞，命名為“網格細胞”（grid cells）。每個“網格細胞”以獨特的空間模式被激活，所有的這類細胞共同形成了一個坐標系統，允許生物進行精確的定位和尋路。
正是腦內的“位置細胞”所傳達的實時位置感和“網格細胞”所構建的坐標系統一道，共同組建了大腦內的“GPS”定位系統，允許生物在複雜的環境中進行精確的定位和導航。
我們如何感知我們所在的環境？
位置感和導航能力對於我們的生存非常重要。位置感使我們能夠感知自己在環境中所處的位置。在導航時，我們的位置感會與基於運動和對先前位置認知所形成的距離感相互聯繫，幫助我們在複雜的環境中尋找路線。
多年以來，關於位置和導航的問題一直困擾著哲學家和科學家。200 多年前，德國哲學家康德認為一些精神能力是獨立於經驗的先驗知識。他認為空間概念是意識中既有的原則，人們會通過，也必須通過這些原則感知世界。
到 20 世紀中葉，行為科學的出現使得這些問題得以通過實驗手段進行解答。當愛德華·托爾曼（Edward Tolman）觀察迷宮中老鼠的運動時，他發現它們能夠學習如何導航。因此，他提出它們腦中形成了一副空間記憶的“認知地圖”，使它們能夠找到自己要去的路。但新的問題來了：這個“地圖”在大腦中是如何表徵的呢？
奧基夫以及空間位置
在 20 世紀 60 年代後期，奧基夫開始試圖用神經生理學的方法來解決這一問題。當他對在屋內自由移動的老鼠的大腦海馬內單個神經細胞的信號進行記錄時，奧基夫發現，當老鼠經過特定的位置時，某些特定的神經細胞會被激活（圖 2）。不同的“位置細胞”在不同的位置被激活，大量被激活的位置細胞所編碼的位置信息聯合在一起，就可以表徵一個特定的環境。並且，這種細胞群體是動態存在的。在不同的環境中，通過激活不同的位置細胞群體，海馬就能生成很多不同的“地圖”。奧基夫的發現解釋了位置信息在大腦中的表徵形式，強有力的支持了托爾曼所提出的“認知地圖”理論。
圖 2.奧基夫在 1971 年發現，大腦的海馬裡面有一種“位置細胞”，能傳達實時的位置感，並參與組建了大腦中的“認識地圖”。
奧基夫隨後的研究表明：這些位置細胞可能具備記憶的功能。當將老鼠放入不同的環境中，不同的位置細胞之間會重新組合以形成不同的群體。這種重新組合的過程是可以通過學習獲得的，並且這種組合形式一旦建立后，在相當長的時間內都比較穩定。這些位置細胞可能為記憶的形成提供一個神經環路層面的解釋，即關於一個特定環境的空間記憶可以被存儲在一群特定位置細胞之間的聯繫中。
有意思的是，隨後 Matt Wilson 等人發現，老鼠在學習空間行為任務后的睡眠中，在學習任務時一同被激活的位置細胞會被再次激活。這說明位置細胞可能在睡眠中重放（replaying）學習過的任務。而且，位置細胞還會按照和學習時同樣的激活順序重放。這些研究提示，海馬位置細胞通過重放在清醒學習時的發放模式而參與記憶鞏固。（詳見前文：睡眠可以幫助大腦整理白天學過的知識嗎？）
莫澤夫婦與定位系統的坐標系統
2005 年，莫澤夫婦在研究老鼠移動過程中海馬會與哪些腦區進行信息交流時，在海馬附近的一個被稱為內嗅皮層（entorhinal cortex）的區域中發現了一群令人驚訝的“網格細胞”。當老鼠經過一系列特定的位置時這些細胞就會被激活，而這些特定的位置正好組成了六角形網格（圖 3）。每個網格細胞都以獨特的空間模式被激活，這些細胞共同建立出一個可以進行空間導航的坐標系統。這為測量運動的距離提供了解決辦法，並且為海馬內的“認知地圖”加上了坐標系統。
圖 3 莫澤夫婦在 2005 年發現，大腦的內嗅皮層中存在“網格細胞”，能構建“認識地圖”的坐標系統，使得空間導航成為可能。
更多的研究表明，“網格細胞”和其他腦區中負責編碼頭部朝向和空間邊界的朝向細胞（head direction cell）和邊界細胞（boundary cell）共同組成了一個神經網路。這個神經網路在老鼠的大腦中建立了一套綜合定位系統，一個內置的 GPS，編碼了空間記憶的“認知地圖”（圖 4）。
圖 4.網格細胞、邊界細胞和朝向細胞一起，共同為屋子繪製了詳細的“認知地圖”。每當老鼠經過某一位置時，都會有特定的位置細胞實時地反映其當前的位置。老鼠的大腦能將兩者信息相互結合，共同組成了一套綜合的定位系統，指導自己的行動。
人類大腦內的“地圖”
在人類大腦中，海馬和內嗅皮層一直被認為參與了我們的空間學習和情景記憶。通過成像技術，研究人員在人類的海馬和內嗅皮層中分別發現了類似於老鼠腦內的“位置細胞”和“網格細胞”的神經細胞。這表明，人類大腦裡面同樣具有一個類似於其他哺乳動物所具備的定位系統（圖 5）。
圖 5. 人類大腦裡面同樣具有一個類似的定位系統。這個定位系統能幫助我們在複雜的環境中進行精確的定位和導航。
關於倫敦的士司機的研究結果也暗示海馬內的某些細胞不僅能標記特定的位置，而且在大腦形成空間記憶的過程起到重要作用。要成為倫敦的的士司機，需要通過嚴格的訓練，記住數千個地點，並且知道這些地點之間最直接的路線。研究表明，相較於普通民眾，倫敦的士司機的海馬體積較大，而且海馬的大小與司機開車的經驗呈現正相關。
在阿爾茲海默氏病（AD）的早期階段，患者的海馬和內嗅皮層經常會受到影響，導致這些患者無法辨別周邊環境並且經常迷路。了解大腦的定位系統或許可以幫助我們更好的了解這種疾病導致患者包括空間記憶在內的認知功能下降的機制。
研究意義
為了認知、記憶我們周圍的環境並使用這些信息為自己導航，我們必須具備一張大腦內的“地圖”和位置感。這種導航的能力，需要大腦對來自外部的多種形式的感覺信息、運動的執行和腦內所儲存的記憶進行整合，是一項複雜的認知功能。奧基夫和莫澤夫婦的發現是開創性的，能幫助我們更深入的了解精神活動如何在腦內表現和大腦如何處理複雜的認知功能和行為。
2014 年諾貝爾生理學或醫學獎得主們的工作從根本上改變了我們對大腦導航功能的認識。奧基夫在海馬中發現了位置細胞，這些細胞能標記特定的位置並且幫助大腦形成空間記憶。莫澤夫婦在內嗅皮層中發現了“網格細胞”，這些細胞為大腦提供了執行導航功能所必需的坐標系統。在老鼠的運動過程中，這兩類相互聯繫的神經細胞一起形成了一個神經網路，幫助老鼠構建“認知地圖”和執行導航功能。他們的工作極大地改變了我們對從神經網路層面上研究認知功能的理解，並且給我們研究空間記憶的形成機制提供了重要的啟示。
參考資料：
- https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/.../2014/advanced-medicineprize2014
- O'Keefe, J., and Dostrovsky, J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research 34, 171-175.
- O ́Keefe, J. (1976). Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Experimental Neurology 51, 78-109.
- Fyhn, M., Molden, S., Witter, M.P., Moser, E.I., Moser, M.B. (2004) Spatial representation in the entorhinal cortex. Science 305, 1258-1264.
- Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2005). Microstructure of spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436, 801-806.
- Sargolini, F., Fyhn, M., Hafting, T., McNaughton, B.L., Witter, M.P., Moser, M.B., and Moser, E.I. (2006). Conjunctive representation of position, direction, and velocity in the
entorhinal cortex. Science 312, 758-762. - ilson, M.A. and B.L. McNaughton, Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep. Science, 1994. 265(5172): p. 676-9.
- Foster, D.J. and M.A. Wilson, Reverse replay of behavioural sequences in hippocampal place cells during the awake state. Nature, 2006. 440(7084): p. 680-3.
- Taube, J.S., R.U. Muller, and J.B. Ranck, Jr., Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. I. Description and quantitative analysis. J Neurosci, 1990. 10(2): p. 420-35.
- Lever, C., et al., Boundary vector cells in the subiculum of the hippocampal formation. J Neurosci, 2009. 29(31): p. 9771-7.
- Moser, M.B. and E.I. Moser, Crystals of the brain. EMBO Mol Med, 2011. 3(2): p. 69-71.
- Buzsaki, G. and E.I. Moser, Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nat Neurosci, 2013. 16(2): p. 130-8.
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